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IL-18肿瘤免疫治疗效果不佳?耶鲁科学家发现关键蛋白

来源: 医药魔方  Tue Jun 30 10:33:00 CST 2020 A- A+

文 | 白露

IL-18是一种细胞因子,具有动员T细胞和自然杀伤细胞对抗感染的特殊作用。由于这种活性,一些制药企业曾尝试使用IL-18进行癌症治疗。然而,这种方法在临床试验中未显示出任何益处。

耶鲁大学免疫生物学和药理学助理教授Aaron Ring说:“这对大家来说是一个重大的悖论。因为IL-18向攻击肿瘤的免疫细胞发送了一个极其强大的炎症信号,而先前的临床试验未显示对天然IL-18的应答。这一事实使大家意识到肿瘤正在采用免疫对策。”

Aaron Ring(图片来源:X-MOL)

6月24日,Aaron Ring团队在 Nature 发表了一篇论文称,他们发现了一种可以阻止IL-18到达肿瘤的干扰蛋白,并且还设计了一种不会被干扰蛋白阻断的IL-18变体,该变体能显著减少对当前免疫疗法耐药小鼠的肿瘤。这一发现对于IL-18靶点以及整个细胞因子免疫治疗领域来说,都具有重大的意义。

图片来源:Nature

该研究首先通过生物信息学和免疫学实验证实,IL-18及其受体在肿瘤浸润淋巴细胞中的表达上调,这表明IL-18与机体抗肿瘤免疫具有相关性。

随后,Ring团队开始研究肿瘤是如何阻断IL-18的。他们发现,在许多癌症微环境中,有一种叫做IL-18结合蛋白(IL-18 binding protein, IL-18BP)的“假受体”高度表达,它能将IL-18诱走,阻断IL-18与其免疫细胞上的真正受体结合并激活免疫应答的能力。

图片来源:Nature

Ring说:“大家相信IL-18是正确的作用通路,但IL-18BP是其活性的障碍。所以大家想知道是否可以合成出一种可以克服该问题的IL-18。”

为了解决这个问题,研究人员使用了一个叫做定向进化的方法搜索了大约3亿种不同形式的IL-18突变体,以寻找只结合真正的IL-18受体而非IL-18BP的变体。在这个过程中,一个被称为DR-18的改良版本脱颖而出,它对IL-18受体具有高结合倾向,能够保持IL-18原有的信号激活功能而不被IL-18BP抑制。

定向进化过程示意图。(图片来源:Nature)

与野生型IL-18相比,DR-18在多种小鼠肿瘤模型(包括对常规免疫疗法耐药的小鼠)中显著降低了肿瘤的生长,甚至能完全根除许多小鼠中的肿瘤。

进一步分析表明,DR-18治疗改变了肿瘤的微环境。它极大的激活了肿瘤内包括T淋巴细胞、巨噬细胞以及中性粒细胞等的多种免疫细胞。DR-18将绝大部分肿瘤浸润CD8 T细胞重塑成强效应细胞群,减少耗竭CD8 T细胞群。此外,DR-18还能增加一种重要的干细胞样T细胞群的数量,这些细胞群能够维持有效的抗肿瘤反应。

据悉,这项研究的临床转化也在积极推进中。DR-18的全球专利在2019年获批,并授权给了Aaron Ring创办的Simcha Therapeutics生物科技企业。该企业刚刚筹集了2500万美金的A轮融资,预计将在2021年将其领先项目——人源化IL-18变体ST-067推进到临床。

相关论文:

Ting Zhou et al, IL-18BP is a secreted immune checkpoint and barrier to IL-18 immunotherapy. Nature (2020).

参考资料:

Blocking a 'jamming signal' can unleash immune system to fight tumors (来源:Medical press)

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