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中药复方防治阿尔茨海默病的研究现状概览

来源:CPhI制药在线  Tue Mar 24 17:50:40 CST 2020 A- A+

文 | 小泥沙

阿尔茨海默病( Alzheimer's disease,AD)是以进行性认知功能障碍和行为损害为主要临床表现的中枢神经系统的退行性疾病,为老年性痴呆症类型之一。目前国际公认的AD发病机制有β淀粉样蛋白级联学说、Tau蛋白异常磷酸化学说、自由基损伤学说、澳门金莎突变学说以及炎症和免疫异常学说、胆碱能神经元假说、胰岛素假说等多种学说。西医对于AD的治疗缺乏有效手段,而近年来,中医药防治AD的研究引起广泛关注,有望为患者带来新的希翼。

1、调控AD胆碱能系统

胆碱能系统与人类的大脑学习记忆密切相关,AD患者脑内胆碱能神经细胞损害严重,患者脑组织中胆碱乙酰转移酶( ChAT) 活性明显减低,而乙酰胆碱酯酶( AchE) 活性却显著增强,因此乙酰胆碱含量明显降低,最终导致以学习记忆减退和认知障碍为主的临床表现,从而产生痴呆症状。所以改善胆碱能神经系统功能已成为防治AD研究的重要方法之一。相关实验发现,逍遥散(由柴胡、当归、白芍、薄荷、茯苓、白术等中药组成)能提高氢溴酸东莨胆碱致AD模型小鼠的ChAT活性,降低AchE活力,从而改善AD模型小鼠的胆碱能功能。金思维(由人参、肉苁蓉、远志、郁金等中药组成) 可提高东莨胆碱导致AD模型小鼠皮层和海马组织Ach含量,降低皮层和海马组织AchE活性,从而改善东莨胆碱导致AD模型小鼠的学习记忆能力。

2、拮抗AD中β 淀粉样蛋白及高度磷酸化Tau蛋白

研究证明,以Aβ为主要成分的神经元斑块( SP) 和高度磷酸化Tau蛋白所导致的神经元纤维缠结( NFT) 是AD的主要病理表现,所以干预Aβ的聚集和Tau蛋白高度磷酸化是防治AD的主要措施之一。研究发现,加减益经汤可通过减少GSK-3β活性表达而降低Tau蛋白相关位点的磷酸化水平,保护海马区神经细胞的形态和功能,预防阿尔茨海默病的发展。二至丸(由女贞子、墨旱莲组成) 能通过延缓Aβ的生成与神经细胞的氧化损害来达到治疗AD作用。扶正祛邪方( 由人参、黄连、川芎组成) 能通过减低Aβ蛋白的表达,从而增强AD模型细胞的活性。

3、抑制AD中氧化应激及清除自由基

多数学者认为,在大脑的退化进程中,神经元细胞膜上不饱和脂肪酸容易被氧化而产生大量自由基,引发大量的过氧化脂质( LPO) ,其代谢产物中丙二醛(MDA) 毒性最强,极大地影响细胞代谢和正常功能,导致神经细胞功能凋亡,从而诱发AD的形成。但是机体中存在着许多自由基清除系统,例如超氧化物歧化酶(SOD) 与谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)等拮抗氧化系统。因此拮抗氧化应激反应已成为防治AD的重要措施之一。

加味不忘散(由炙远志、石菖蒲、人参、茯苓、当归、白术、黄连和茯神组成) 能增强chAT活力降低导致microRNA-30e海马过表达引起认知功能障碍的SD大鼠的chAT活力。六味地黄丸含药血清可减缓H2O2损伤的PC12细胞LDH漏出量及MDA含量,增强细胞SOD活性,提高细胞抗氧化能力,延缓细胞氧化损伤。自拟清心益智汤(由生黄芪、炒枣仁、地龙、火麻仁、赤芍、益智仁、当归、桃仁、桂枝和炙甘草组成) 能提高AD患者SOD的活力,降低MDA含量,从而改善AD患者的生活质量与认知水平。

4、拮抗AD神经元凋亡

多项研究证实,大脑的神经细胞丢失是AD的主要病理表现之一。AD的神经细胞凋亡机制与Aβ过度表达、氧化应激、半胱天冬酶( Caspase) 激活、细胞周期中诸多因素调节异常及能量代谢障碍密切相关。Bcl-2澳门金莎家族是目前广泛研究的一类神经细胞减少相关澳门金莎,其调控和表达是影响神经细胞凋亡的重要因素之一。因此抑制神经元凋亡成为防治AD研究的重要内容。

补脑扶神方(由竹节参、天麻、白果组成) 可以明显抑制Aβ25-35诱导的AD模型大鼠海马区脑损伤,并增加尼氏小体数量,促进神经递质的合成,达到保护脑组织及神经元的目的。补肾益智方(由蛇床子、枸杞子、人参、何首乌、牡丹皮和冰片组成) 能修复海马神经元的损伤及丢失,增强海马注射Aβ25-35致记忆障碍型小鼠的学习记忆能力,对AD有一定治疗作用。

5、抗AD炎症反应

慢性炎症过程一直被认为是AD的神经病理学发病的重要机理之一。在AD的炎症反应发生发展过程中炎性细胞因子损伤、核转录因子(NF-κB) 、被激活及胶质细胞受到人们广泛重视。因此抑制炎症反应成为防治AD研究的重要途径之一。

补阳还五汤通过拮抗NK-κBP65信号通路影响ICAM-1、VCAM-1蛋白介导的血管内皮炎症,修复Aβ诱导的脑微血管内皮细胞损伤引起的形态学改变,对脑微血管内皮细胞产生保护作用。补肾方(由熟地黄、山茱萸、山药、茯苓、巴戟天、五味子、肉苁蓉、枸杞、杜仲、续断组成) 可能通过神经炎症通路发挥作用治疗AD。改良三甲散( 由炙龟板、炙鳖甲、炙地鳖虫、炙地龙、石菖蒲和制何首乌组成) 含药脑脊液可以降低JNK磷酸化,延缓炎症介质和细胞因子的释放,从而减弱激活的BV2细胞对PC12细胞的毒性作用,从而发挥治疗老年痴呆病的作用。

6、改善AD突触可塑性

AD的发病与突触可塑性的损伤具有巨大的关系。大脑突触结构和功能可塑性的损害是AD病理进展至关重要的中心环节,同时也是AD学习记忆能力下降的病理机理之一。因此改善突触可塑性已成为防治AD的主要措施之一。研究发现,中药复方金思维(由人参、肉苁蓉、石菖蒲和郁金等组成) 能使AD模型小鼠神经毡内的突触数量增加,并使神经元和突触结构有不同程度的改善。调心方( 由党参、桂枝、石菖蒲、远志、龙骨、白芍和甘草等组成) 能抑制APP /PS1双转澳门金莎AD小鼠突触结构退变和突触数量较少,对认知和突触具有保护作用。

目前,尽管大量临床研究已证实中药复方防治AD的疗效,但其研究仍存在诸多不足。如部分复方研究样本量小,设计不够规范,循证证据缺乏;部分复方已开展了作用机制研究,但临床证据尚不充分;部分临床疗效较好的自拟方因为缺乏规范化的临床研究,其推广应用受到限制;部分已经过长期临床验证的中药复方,未能按照现代研究规范,获得充足的循证证据,并且机制研究不够深入等等。所以,大家一方面要充分挖掘并发挥中医药防治AD的思维及疗效优势,更合理的将不同传统疗法结合起来运用于临床,开展多中心、大样本、长周期的规范化临床研究,获得高规格证据;另一方面,要在有效复方疗效机理方面做更加深入的研究,在深层次上揭示中药复方不同成分及配伍之间产生的多靶点效应机制,从而形成成熟的中医药防治AD优化疗法,为人类有效防治AD贡献中国方案。

参考文献:

[1]屈夏夏,第五永长.中药复方防治阿尔茨海默病的临床机理及研究概述[J].辽宁中医杂志,2019,46(03):653-656.

[2]杨梦琳,张运辉,伍大华.中药复方防治阿尔茨海默病的实验研究概述[J].中医药信息,2019,36(05):117-120.

原标题:研发 | 中药复方防治阿尔茨海默病的研究现状

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