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降胆固醇RNAi疗法再获佳绩 达到两项3期临床试验终点

来源:药明康德  Thu Sep 26 10:08:42 CST 2019 A- A+

今日,The Medicines Company宣布,其降低胆固醇的RNAi疗法inclisiran,在治疗杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)的3期试验ORION-9,以及治疗动脉粥样硬化性心血管病(ASCVD)的3期试验ORION-10中,达到所有主要和次要终点。同时,还表现出良好的安全性和耐受性。这两项关键性试验的详细数据将在未来的美国心脏协会(AHA)科学论坛上公布。The Medicines Company预计将在今年年底向美国FDA递交inclisiran的新药申请(NDA),并在明年初向欧盟递交监管审查。

长期以来,高水平的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)被认为与心血管疾病的高风险相关。高胆固醇血症患者LDL-C水平的严重升高经常会提高动脉粥样硬化风险,这可能导致包括心脏病或中风在内的心血管事件。很多ASCVD患者即便使用最大耐受剂量的脂质调节疗法,仍然有较高水平的LDL-C,进而导致较高的心血管事件发生风险。而HeFH则是严重的遗传性血脂异常,通常由LDL受体中的失活性突变引起,导致早发的心血管疾病。目前,HeFH和ASCVD均有相应的治疗方法,但很多患者在治疗后仍然无法让LDL-C水平达到标准,体内胆固醇的累积成为患者的终身负担。

Inclisiran是使用Alnylam Pharmaceuticals企业的GalNAc递送系统设计的靶向PCSK9的RNAi疗法,也是第一款可以降低LDL-C的RNAi疗法。它直接与编码PCSK9蛋白的mRNA结合,通过RNA干扰作用降低mRNA的水平,从而防止肝脏生成PCSK9蛋白。PCSK9蛋白的作用是抑制LDL受体的回收和再利用。因此,降低PCSK9蛋白的水平可以让更多LDL受体回到肝细胞表面,与更多LDL结合,将它们从血液中清除。与已有PCSK9抑制剂相比,这一疗法的一个重要优势是患者只需每年接受2-3次注射就可以达到控制胆固醇水平的效果,而已有PCSK9抑制剂需要每月接受一到两次注射。

▲Inclisiran作用机制(图片来源:参考资料[3])

ORION-9和ORION-10是两项随机,双盲,含安慰剂对照组的3期临床试验,分别由482名LDL-C高水平的HeFH患者和1561名LDL-C高水平的ASCVD患者参与。这些患者即便使用最大耐受剂量的他汀类疗法,LDL-C水平仍然得不到控制。试验的主要终点是在接受治疗17个月之后,LDL-C水平与基线相比的下降幅度,以及在接受治疗18个月后,LDL-C水平与治疗3个月时相比的改变。试验结果表明,inclisiran达到了试验的所有主要和次要终点,并在治疗HeFH患者的试验中显示了持久的疗效。这些ORION研究是在广泛人群中使用RNAi疗法的第一组大型试验,它的结果可能预示RNAi疗法作为一种治疗疾病的新模式,能够在更广泛的领域得到应用。

“在ORION-9试验中,患者的LDL-C水平较基线时显著降低。大家对此结果感到非常的满意,”The Medicines Company首席开发官Peter Wijngaard博士说:“非常感谢参与这项研究的患者和机构,大家期待在未来的AHA会议上分享其详细结果。”

“在ORION-10试验中观察到的结果,再次证明了inclisiran的出色疗效,耐受性和安全性。”The Medicines Company首席实行官Mark Timney先生说:“同时,这进一步证实了inclisiran作为首款可以降低胆固醇的RNAi疗法,改善数百万ASCVD患者心血管疾病的治疗潜力。“

参考资料:

[1] The Medicines Company Announces Positive Topline Results for ORION-9 Phase 3 Study of Inclisiran in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia Patients,Retrieved September 25, 2019, from https://www.themedicinescompany.com/investor/pr/4045774/

[2] The Medicines Company Announces Positive Topline Results for ORION-10 Phase 3 Study of Inclisiran in ASCVD Patients,Retrieved September 25, 2019, from https://www.themedicinescompany.com/investor/pr/4045782/

[3] Kosmas et al, (2018). Inclisiran: A New Promising Agent in the Management of Hypercholesterolemia. Diseases, https://doi.org/10.3390/diseases6030063

*声明:本文由入驻新浪医药资讯编辑撰写,观点仅代表编辑本人,不代表新浪医药资讯立场。

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