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权威机构报告:FDA与医药商支撑让临床亟需患者用上试验用药

来源:药明康德  Tue Sep 24 09:57:17 CST 2019 A- A+

在不会对整个临床试验流程造成损害的情况下,出于人道主义考虑允许使用临床研究用药品,对于拯救患有致命疾病或病症的患者至关重要。日前,美国政府问责办公室(the Government Accountability Office, GAO)的一份新报告显示,医药商与其他利益攸关方在很大程度上支撑FDA采取的措施,通过参与临床试验资质(clinical trial eligibility)、扩展使用(expanded access)或尝试权(right-to-try)请求,促进获得在研药物,供临床亟需患者使用。

患者获得临床试验用药的3条途径

通常情况下,医生处方给患者的药品,必须是在完成临床试验后,已经得到药品监管机构批准的药品。患者可以通过扩展使用、参加临床试验、尝试权法案3个途径,获得药品使用权,涉及的药品是处于1期、2期、3临床试验中,或者完成3期临床试验,但还没有得到FDA批准的药品。医生给患者处方还没有获得FDA批准的药品,每一步都必须依法依规。

患者获得临床试验用药的具体规定、操作流程如何?如果只用文字描述这些复杂的规定和流程,或许会很难领会要领。一图胜过千言万语,大家尝试使用一组示意图,来帮助读者更容易、更详细地了解获得临床试验用药品的3条途径和背景、示例。各位,请看下图分解。

新药获准上市销售前,必须通过临床前、1期、2期、3期临床试验,并向FDA提交新药申请。进入1期临床试验的药品,只有9.6%能够获得FDA批准。

▲常见的新药开发与审批流程(图片来源:参考资料[9])

患者可以通过参加临床试验、FDA扩展使用计划和《联邦尝试权法案》3条途径,使用进入临床试验,但还没有获得FDA批准的药品。值得注意的是,通过《联邦尝试权法案》获得药品,可以绕开FDA与伦理委员会,那么与其它路径相比,尝试权“简化”的方式,是否受到医药商的青睐?

▲获得临床试验用新药使用的3条路径(图片来源:参考资料[12])

扩展使用,发生于药品进入1期、2期、3期临床试验,或3期临床试验完成后,但上市销售申请还没有获得FDA批准的情况下。扩展使用细分为单个患者扩展使用,中间规模扩展使用,以及治疗药品扩展使用。3种细分的扩展使用,覆盖范围各有不同,详见下图。

▲药品开发与FDA审批流程中发生的各类扩展使用请求(图片来源:参考资料[9])

下图为细分的治疗药品扩展使用请求示例。这样的情况主要指,医药商的药品3期临床试验成功,正在向FDA寻求批准药品在美国上市销售的申请。在等待FDA做出批准决定的过程中,医药商有意设立扩展使用方案,让大量患者可以使用相关药品。

▲治疗药品扩展使用请求示例(图片来源:参考资料[9])

下图为细分的单个患者扩展使用示例。在单个患者扩展使用情况下,医生了解到有希翼的在研药品进入2期临床,医生有意为患者申请单个患者扩展使用,让患者用上还处于临床试验中的在研新药。

▲单个患者扩展使用治疗方案示例(图片来源:参考资料[9])

GAO的报告讲了什么

通过上边的“图片头脑风暴”,读者对如何获得临床试验用药品有了初步的了解。现在来看看GAO的报告具体讲了哪些内容。

具体来说,GAO报告着眼于如何扩宽临床试验入组资质,探讨除了通过参加临床试验之外,如何改善通过扩展使用,让患者获得临床试验用药品。报告还探讨了医药商如何与患者就扩展使用权与尝试权沟通、交流。

报告指出,GAO调研了10家医药商与14个其他利益攸关方,详细查看了29家医药商的网站,以了解有关扩展使用权和尝试权的政策。调研的10家医药商均表示,FDA在近年来采取的措施,简化和详细说明了监管机构的扩展使用计划,使得该计划的实施效果得以改善。

GAO审查的29家医药商的网站中,有23个网站有扩展使用和/或尝试权的政策。在网站上公开提供相关信息的23家医药商中,有19家表示,“会考虑患者的个人使用请求”;但大多数医药商表示,还需要监管机构审查相关请求。

由于不要求FDA或伦理委员会审查尝试权请求,与尝试权计划相比,一些医药商表示,对FDA的扩展使用计划更为放心。其余6家医药商都表示,正在制定在参加临床试验之外获取相关药品的政策,并将会在企业网站上发布。

提供扩展使用的19家医药商,要求医生提交申请,但在患者遴选标准,医药商考虑提供哪些药品等方面,有不同的附加条件。这些提供扩展使用的医药商特别提出,只有在药品供应必须满足临床试验需求的情况下,才会考虑扩展使用要求。

参与临床试验资质

近年来,临床试验用药的扩展使用成为监管机构、医药企业和患者权益团体关注的热点。加强参与临床试验人群的招募,鼓励受试者呈现出更好的多样性,是监管机构、申办方、调查人员和患者权益团体优先关注的事项。

今年3月,FDA公布了涉及参与临床试验资质的4份指南草案和1份指南最终版。但在调研的10家医药商中,只有一家医药商扩宽了参与临床试验研究的资质标准。另一家则表示正在采取措施。报告特别指出,相关的受访人士注意到了扩宽资质标准所面临的挑战。

今年6月,FDA公布改善参与临床试验人群多样性的指南草案,建议医药商详细审查每一项资质标准。对于确保患者安全性并非必需的标准,或者对于实现研究目标并非必需的资质标准,医药商可以删除或修改。

但GAO的报告指出,扩宽参加临床试验资助标准的医药商,经常在确定相关的资质标准对于临床试验设计不重要之后,就“取消患者剔除”,包括不剔除涉及肝功能、感染(例如HIV感染),以及联用其它药品(例如甾体类药物)的患者。正在寻求扩展临床试验资质标准的一家医药商表示,之所以采取这样的做法,部分原因是对《2018年FDA临床试验入选与剔除标准公开研讨会报告》的回应。该医药商还希翼,将青少年纳入即将开始的研究中,前提是确定这样的做法并不会损害患者安全性。

两家接受调研的企业指出,扩宽临床试验资质标准,可能使药品可以获批用于更为广泛的患者群体,并能够通过取消某些遴选步骤来简化招募过程。尽管调研的大部分医药商并没有采取措施扩大临床试验资格标准,但支撑采取措施的10家医药商中,有6家表示,他们已采取措施减少其它有碍参与临床试验的障碍,例如为需要前往临床试验场所的患者报销旅行和酒店住宿费用。一家医药商表示,计划在未来两年内开展一项全远程(fully remote)试验性临床试验研究,目的是增加乡村地区的招募率。一些参与调研的医药商告诉GAO,扩大资质标准可能会导致一些挑战,例如试验结果难以解读;或者因为需要更多时间来审查个人资质标准,导致临床试验开始时间延迟等。

图片来源:参考文献[8]

扩展使用

GAO报告指出,接受访谈的大多数利益攸关方,都熟悉FDA针对扩展使用请求,所采取的简化伦理委员会流程的措施。该报告还发现,对于FDA最近宣布的“项目促进”(“Project Facilitate”)试点计划,大多数利益攸关方都做出积极评价。FDA的这一试点计划中最引人注目的亮点,是一个供肿瘤医生联系的呼叫中心,帮助完成和提交针对单个患者的临床研究用新药扩展访问请求。

然而,一家接受调研的医药商表示担心,FDA加大努力促进扩展使用,可能会有意或无意地向医药企业施压,迫使这些企业向患者提供临床研究用药品。

参与调研的10家医药企业中,有7家表示,更新的FDA扩展使用指南有所改进;1家医药企业表示,指南对该企业扩展药品使用提供了依据。4家参与调研的企业,表示担心FDA可能使用来自于扩展使用的不良反应数据。

总体来看,从GAO报告可以读出,几乎有一半接受调研的医药商希翼(29家中的13家),由监管机构审查在参与临床试验之外,为患有致命疾病或病症的患者提供临床试验用药品。与尝试权请求相比,更多的医药商倾向于采用FDA的扩展使用路径。

参考资料

[1] FDA. Cancer Clinical Trial Eligibility Criteria: Minimum Age for Pediatric Patients; Draft Guidance for Industry. Mar 13, 2019. Retrieved Sept 12, 2019 from https://www.federalregister.gov/documents/2019/03/13/2019-04585/cancer-clinical-trial-eligibility-criteria-minimum-age-for-pediatric-patients-draft-guidance-for

[2] FDA. Cancer Clinical Trial Eligibility Criteria: Patients with Human Immunodeficiency Virus, Hepatitis B Virus, or Hepatitis C Virus Infections; Draft Guidance for Industry. Mar 13, 2019. Retrieved Sept 12, 2019 from https://www.fda.gov/media/121319/download

[3] FDA. Cancer Clinical Trial Eligibility Criteria: Patients with Organ Dysfunction or Prior or Concurrent Malignancies. Mar 11, 2019. Retrieved Sept 12, 2019 from https://www.fda.gov/media/123745/download

[4] FDA. Cancer Clinical Trial Eligibility Criteria: Brain Metastases. Mar, 2019. Retrieved Sept 11, 2019 from https://www.fda.gov/media/121317/download

[5] FDA. Considerations for the Inclusion of Adolescent Patients in Adult Oncology Clinical Trials. Guidance for Industry. Mar, 2019. Retrieved Sept 12, 2019from https://www.fda.gov/media/113499/download

[6] FDA. Enhancing the Diversity of Clinical Trial Populations — Eligibility Criteria, Enrollment Practices, and Trial Designs Guidance for Industry, Guidance for Industry. Mar, 2019. Retrieved Sept 12, 2019 from https://www.fda.gov/media/127712/download

[7] FDA. Evaluating Inclusion and Exclusion Criteria in Clinical Trials. Workshop Report. July, 2018. Retrieved Sept 12, 2019 from https://www.fdanews.com/ext/resources/files/2018/08-22-18-FDAsummary.pdf?1534970149

[8] Project Facilitate. Retrieved Sept 12, 2019 from https://www.fda.gov/about-fda/oncology-center-excellence/project-facilitate

[9] GAO. Investigational New Drugs. FDA Has Taken Steps to Improve the Expanded Access Program but Should Further Clarify How Adverse Events Data Are Used. July, 2017. Retrieved Sept 12, 2019 from https://www.gao.gov/assets/690/685961.pdf

[10] BIO, Biomedtracker, Amplion. Clinical Development Success Rates 2006-2015.

[11] Hay, M., Thomas, D., John L Craighead, et al. Clinical development success rates for investigational drugs. Nature Biotechnology 32, 40-51 (2014).

[12] GAO. INVESTIGATIONAL DRUGS FDA and Drug Manufacturers Have Ongoing Efforts to Facilitate Access for Some Patients. Sept, 2019. Retrieved Sept 12, 2019 from https://www.gao.gov/assets/710/701243.pdf

[13] Martina Rozumberkova. The 'Right to Try Act': Another Compliance Requirement For Pharma And Biotech Companies. Retrieved Sept 12, 2019 from https://www.forbes.com/sites/riskmap/2018/06/11/the-right-to-try-act-another-compliance-requirement-for-pharma-and-biotech-companies/#36e55a2c2c2a

[14] ED SILVERMAN. Right to try ‘remains a bust,’ as many drug makers prefer FDA reviews. Sept 12, 2019. Retrieved Sept 12, 2019 from https://www.statnews.com/pharmalot/2019/09/12/right-to-try-fda-reviews/

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