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波生坦: 构效关系+试错探索—地毯式的探索历程

来源: 药渡  Tue Sep 17 14:38:55 CST 2019 A- A+

波生坦由瑞士爱克泰隆企业开发,首先于2001年获美国FDA批准,是治疗肺动脉高压的首创药物。波生坦可显著降低患者肺和全身血管阻力,从而可在不增加患者心率的情况下增加心脏的输出量、改善患者的运动能力和血流动力学指标,故自上市后一度居于肺动脉高压用药市场之首。2006年进入中国市场时价格极高,为了能更好的开拓我国市场,价格虽逐年下降,但仍不菲,甚至有些患者每个月的工资还不够一盒药钱。目前国内只有原研药,尚无仿制药上市,相比之下,印度生产波生坦仿制药,售价为2300元,约为原研药的6折。

故本文将简要先容波生坦的研发之旅,愿越来越多的国内企业加强对该类药物的研发,给患者以光明和希翼。

先导化合物的发现

由于缺乏内皮素受体(ET)的三维结构信息,研发人员难以进行理性的分子设计。故以10个化合物为一组的混合物为受试对象,通过高通量筛选获得了10万个化合物,发现化合物A具有较好的生物活性。该衍生物除了容易合成外,还具有优化位点多的优势,所以是一个比较理想的先导化合物。嘧啶环除1位和3位不能变换外,其余的位置均可进行修饰,研发人员通过构效关系和试错探索等方法,对其进行了全面的研究,共合成了1200个目标化合物,并测定了它们的生物活性。

嘧啶环4位取代基的变换

磺酰胺的NH甲基化后,活性显著降低,表明氮上的氢原子对活性的必要性。4位苯环上的Cl被CF3取代后,对ETA的活性略有降低,但是对ETB的活性提高三倍,这可能是由于CF3的空间体积大,疏水常数大,提示了苯环上的亲脂性基团可能有利于提高活性,这为后续的优化提供了方向。

嘧啶环5位取代基的变换

进一步用亲脂性更强的叔丁基取代三氟甲基,同时对5位苯环上的取代基进行变换,合成的化合物中,3的活性显著提高,且动物试验表明对高血压猴具有较好的降压活性。将化合物3上的3'-甲氧基移至2'位后,活性略有降低,但是可显著的提高扩张大鼠主动脉活性(pA2: (-log EC50) =6.02)。

嘧啶环2位取代基的变换

在化合物4的嘧啶环的2位上引入苯环后活性显著提高(pA2=6.90)。并在此基础上做进一步的结构优化,结果显示2位被2'-嘧啶环取代后的化合物6,对ETA和ETB均有良好的活性,且功能活性高达pA2=7.40。对衍生物6的构效关系研究表明,去除叔丁基则活性降低(7);磺酰胺基甲基化后活性消失(8);苯环5位的甲醚基去甲基化成羟基活性显著减弱(9);嘧啶母核换成苯基的活性也减弱(10)。

成药性研究

理化性质研究发现,衍生物6在水中的溶解度为0.3%,呈弱酸性(pH=7.4),logP=3.1,logD=1.3,pKa=5.1。药动学研究发现,口服生物利用度F=50%,口服给药后3~5 h血药浓度达到峰值。分布容积大约为18 L·kg-1,清除率大约为8 L·h-1,消除半衰期t1/2为5.4 h,与血浆蛋白结合率98%,主要是白蛋白,具有较好的成药性。随后将其命名为波生坦(bosentan),经临床Ⅲ期试验研究,于2001年美国FDA批准上市,用于治疗肺动脉高压。每日口服2次,初始剂量每次62.6 mg,维持剂量为每次125 mg。

参考文献

[1] Yanagisawa M, Kurihara H,KimuraS, et al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelialcells. Nature, 1988, 332: 411-415.

[2] Burri K, Clozel M, Fischli W,et al. Verwendung von Sulfonamiden als Heilmittel

und neue Sulfonamide. EP 510526.28, 28 Oct,1992, F Hoffmann-La Roche,Germany

[3] Neidhart W, Brau V, Bur D, etal. Thediscovery of non-peptide endothelin receptor antagonists. Progression towardsbosentan. Chim Int JChem, 1996, 50: 519-524.

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