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恒瑞PD-1、阿帕替尼最新临床数据公布

来源: Insight数据库  Tue Sep 10 16:36:35 CST 2019 A- A+

原创:炸酱面老刘

在 2019 年第 20 届世界肺癌大会(World Conference on Lung Cancer,WCLC)上,恒瑞公布了卡瑞利珠单抗非小细胞肺癌的最新临床数据;同时,会议也公布了阿帕替尼的最新进展。

卡瑞利珠单抗进击肺癌一线

此次大会上,恒瑞就卡瑞利珠单抗肺癌领域的 2 项研究做了口头报道,分别是晚期非小细胞肺癌(NSCLC)一线疗法和以基础铂类化疗治疗期间或之后进展的 NSCLC 。

非鳞非小细胞肺癌一线疗法

基于铂类的基础化疗仍然是国内晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者在没有致癌驱动因素的一线治疗中的重要选择。作为一种有效的抗 PD-1 单克隆抗体,卡瑞利珠( Camrelizumab,SHR-1210)在多种恶性肿瘤中显示出了有希翼的治疗活性。

在此次大会上,恒瑞也披露了卡瑞利珠在阴性致癌驱动因子的中国晚期/转移性非鳞状 NSCLC 患者中,联用卡铂/培美曲塞作为一线治疗的疗效和安全性的中期分析结果。

该项结果是基于一项开放、随机、多中心 3 期研究(SHR-1210-303),EGFR 或 ALK 阴性的晚期/转移性、非鳞状 NSCLC 患者按性别和吸烟史进行分级(≥400/年 vs <400 /年)并随机分配(1:1)接受 4 至 6 个周期的卡铂(AUC=5)±培美曲塞(500 mg / m2),±camrelizumab(200 mg);接着培美曲塞±camrelizumab 作为维持治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性。每 3 周进行一次治疗,对于确认疾病进展的化疗组患者,允许使用 camrelizumab 单药进行交叉治疗。

根据 RECIST v1.1,主要终点 PFS 是由单盲独立中心评价。次要终点包括 ORR、DCR、DoR 和 OS(NCT03134872)。

根据 2017 年 5 月 12 日至 2018 年 6 月 6 日,随机分配的 419 例患者,其中 205 例接受 camrelizumab 加化疗,207 例接受化疗。

中位随访 11.9 个月后,camrelizumab 加化疗组的中位 PFS 为 11.3 个月(95%CI 9.5-NR),化疗组为 8.3 个月(95%CI 为 6.0-9.7)(HR 0.61 [95%CI] 0.46-0.80],p=0.0002)。

在次要终点方面,包括 ORR、DCR、DoR 和 OS,在卡瑞利珠单抗联合化疗治疗的队列中相应数据也均优于化疗(下表)。卡瑞利珠单抗加化疗组 66.8% 的患者发生 3/4 级不良事件,化疗组患者发生率为 51.2%。在卡瑞利珠加化疗组中有 5 例与治疗相关的死亡,在化疗组中有 4 例死亡。

从卡瑞利株的这项研究结果中可以看出,在EGFR/ALK阴性晚期/转移性非鳞状NSCLC患者中,一线接受camrelizumab加化疗在PFS、ORR和OS以及可接受的安全性方面均达到显著的临床益处,该组合疗法有望成为该人群的新型一线疗法。

晚期/转移性非小细胞肺癌 II 期临床数据

卡瑞利珠( Camrelizumab,SHR-1210)在 NSCLC 的 I 期临床研究中已经显示出有希翼治疗潜力。在此次披露的试验中,招募国内接受治疗后的晚期和转移性 NSCLC 患者,根据不同 PD-L1 的表达,开展了分队列进行的 camrelizumab 单药治疗 II 期伞式研究。

具体来说,主要的研究对象是以基础铂类化疗治疗期间或之后进展的 NSCLC 患者,并根据病人 PD-L1 的表达划分到 4 个研究队列中。患者允许携带 EGFR 和 ALK 澳门金莎改变,但前提是至少接受过一种获批的酪氨酸激酶抑制剂治疗并且肿瘤 PD-L1 的表达量≥50%。所有患者均接受卡瑞利珠治疗(200 mg,IV Q2W), 直至疾病进展。

评价治疗结果的首要标准是客观反应率(ORR),其他还包括无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)等。

截至 2018 年 8 月 1 日,259 例患者接受了筛查,并且 229 例达到了病理学评估标准。PD-L1 表达率<1% 的患者为 47.6%(109/229),PD-L1 表达率≥1-<25% 的患者为 27.1%(62/229),PD-L1 表达率≥25-<50% 的患者为 8.7%(20/229)以及 16.6%(38/229)的患者 PD-L1≥50%。共招募入组患者 146名,入组患者中 89.0% 的患有 IV 期 NSCLC,54.8% 患者具有非鳞状肿瘤组织学。

结果显示:ITT(意向性分析)人群的 ORR 为 18.5%(95%CI:12.6%-25.8%)。亚组分析显示 PD-L1 表达增加与更好的反应率相关(下表 )。携带 EGFR 突变的患者未观察到反应应答,应答者有持久的反应(中位数:15.1 个月; 95%CI:5.5-未达到),中位 PFS 为 3.2 个月(95%CI:2.0-3.4),中位 OS 为 19.4 个月(95%CI:11.6-未达到)。

治疗相关不良事件(AEs)发生在 87.7% 的患者(所有级别),大于 3 级 AE 为 20.5%,15.8% 的人有相关的 SAE。21.2% 的 AE 导致剂量中断,7.5% 导致停止治疗。

从该研究的结果可以看出,在国内经治疗后的晚期/转移性 NSCLC 患者中,与二线化疗的历史数据相比,卡瑞利珠显示出改善的 ORR、PFS 和 OS。PD-L1 <1% 患者的疗效与二线单药化疗相似,而 PD-L1 表达较高的患者(PD-L1≥25%)在接受卡瑞利珠治疗后,ORR、PFS 和 OS 中获益更多,并且达到了与晚期 NSCLC 的一线双联化疗相当的临床获益。

阿帕替尼最新进展

在此次大会上,恒瑞方面没有带来阿帕替尼最新的数据研究,但国内多个机构披露了阿帕替尼在小细胞肺癌和酪氨酸激酶抗性方面的一些数据,作为恒瑞产品管线中的重要一员,阿帕替尼又能带来那些惊喜呢。

小细胞肺癌领域

小细胞肺癌(SCLC)约占肺癌病例总数的 10-15%。在广泛期(ES)SCLC 中,5 年生存率低于 5%,尽管对一线化疗的反应很高,但造成生存率较低的主要原因是疾病的快速复发和对二线化疗的抗性。

在大会上,来自江南大学附属医院(报告编号:OA03.01)等多家结构的人员对阿帕替尼在 ES-SCLC 患者的二线和后期治疗的安全性和有效性进行了评估。

该研究自 2017 年 7 月 28 日至 2019 年 3 月 24 日,共纳入 52 例一线及以上化疗失败的患者,每天接受阿帕替尼 500 mg。在治疗 4 周(1 个周期)后评估功效,此后每 2 个周期评估一次。

主要终点是无进展生存期(PFS),次要终点是总生存期(OS),总体反应率(ORR)和疾病控制率(DCR),并记录相关不良事件。

在 52 名登记患者中,36 名患者可用于疗效分析。在这一群体中年龄大于等于 60 岁的占据 63.89%;总体男女比例为 83.33% vs 16.67%;一线疗法 PFS 大于等于 6 月的为 17 名患者;接受阿帕替尼作为二线治疗的患者为 18 例、三线治疗的患者为 15 例、四线患者为 3 例。

最终研究结果显示,这一群体的中位 PFS 为 6.18 个月(95%CI:3.26-7.99),中位 OS 尚未达到。接受阿帕替尼作为二线治疗患者的 mPFS 为 6.48 个月;接受一线化疗超过 6 个月的患者的 PFS 和 OS 比接受少于 6 个月的患者更长。31 名患者可用于肿瘤反应评估,ORR 和 DCR 分别为 19.35% 和 83.87%。

在治疗期间,检测到 96 个不良事件,其中,3-4 级不良反应为高血压(8.33%)、手足综合征(5.56%)、低血压(5.56%)和蛋白尿(2.78%),并且均可以通过减量和对症治疗进行缓解。

此外,吉林大学第一医院也对阿帕替尼联合化疗用于 SCLC 二线及以上的有效性和安全性今行了前瞻性的单臂临床 2 期研究(NCT03547804, 报告编号 P1.12-14)。

患者采用每天口服 500 mg 阿帕替尼,若治疗期间发生 3/4 级不良反应可减少至 25 mg。联用的化疗剂仅限于伊立替康或多西紫杉醇,主要终点是无进展生存期(PFS),次要终点包括总生存期(OS)、疾病控制率(DCR)、客观反应率(ORR)和不良事件(AE)。

结果显示:在 2018 年 3 月至 2019 年 3 月入组的 20 名患者,15 名患者可用于评估反应。ORR 和 DCR 分别为 33.33%(5/15)和 93.33%(14/15)。预测的中位 PFS 时间为 5.8 个月(95% 置信区间 [CI] 5.1-6.5 个月)(SPSS 20.0 App)。

最常见的治疗相关 AE 是中性粒细胞减少症(45.0%)、白细胞减少症(35.0%)、肝功能异常(20%)、恶心与呕吐(20%)和血小板减少症(20.0%),没有任何治疗相关的死亡。值得注意的是,12 名患者因 3/4 级不良反应而接受低剂量阿帕替尼。

以上两个研究结果总体显示,阿帕替尼或阿帕替尼联用化疗能够对一线化疗及以上治疗失败的 SCLC 患者产生一定的治疗获益,且不良反应耐受。

EGFR-TKI 抗性 NSCLC

来自shanxi肿瘤医院 (编号:P1.14-42)和 Tangshan 人民医院 (编号:P2.14-27)的人员对阿帕替尼联合 EGFR-TKI 针对出现 EGFR-TKI 抗性的 NSCLC 患者进行了二线及以上治疗的有效性和安全性进行探索,限于篇幅原因不再对研究和结果进行描述。

两个研究的总体结果均显示,在 EGFR-TKI 抗性的 NSCLC 患者中,继续使用阿帕替尼联用 EGFR-TKI 可以为抗性 NSCLC 患者提供进一步的临床获益。

总之,此次 WCLC 会议上,恒瑞管线中的两个产品卡瑞利珠单抗和阿帕替尼为大家带来了可圈可点的最新数据。作为国内研发第一梯队的恒瑞,其管线产品的广度和幅度均在不同程度的延伸和拓展,希翼国内澳门金莎和研发机构继续放眼国际,寻找差距和差异,为国内患者开发疗效更优、安全性更好、价格可负担的优质好药。

参考资料:2019 World Conference on Lung Cancer abstract book

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