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扩展KRAS抑制剂布局 勃林格殷格翰达成7亿美金研发合作

来源:药明康德  Thu Sep 05 16:55:11 CST 2019 A- A+

今日,勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)宣布与Lupin Pharmaceuticals企业达成一项研发协议。本协议旨在将勃林格殷格翰的在研KRAS抑制剂与Lupin的新型MEK抑制剂(LNP3794)构成组合疗法,专注于治疗携带致癌KRAS澳门金莎突变的胃肠道、肺癌等癌症类型。

依据协议条款,Lupin将获得2千万美金的预付款,以及可超过7亿美金的未来里程碑付款。

RAS家族蛋白广泛表达于各类真核生物,它们在细胞内有两种状态:与GDP结合的非激活状态和与GTP结合的激活状态。RAS蛋白正是通过在两种状态之间的切换,来调控包括MAPK信号通路(RAS-RAF-MEK-ERK)在内的多个下游通路。MAPK通路控制了包括增殖、分化、存活和血管生成在内的几个关键细胞活动,而MEK是其中关键的蛋白激酶。

RAS家族蛋白主要分为三大类:KRAS、HRAS、NRAS,其中KRAS是最常见的致癌澳门金莎之一。KRAS突变发生在超过90%的胰腺癌,40%的结直肠癌,以及30%的肺腺癌病例中,其发生在转移性癌症的比例为1:7。临床前研究表明,RAS与MEK抑制剂联用,可以比单独使用更有效地减缓肿瘤生长。

由于RAS蛋白结构平滑,其表面结合小分子的疏水性口袋并不明显,因此在过去30多年来,RAS家族被认为是一种“不可成药”的蛋白。最新研究结果显示,勃林格殷格翰在研KRAS抑制剂BI-2852,可以在纳摩尔级别的亲和度结合到RAS蛋白的开关I/II口袋(switch I/II pocket)上,并抑制KRAS的GDP-GTP循环途径,这与共价结合的KRAS G12C抑制剂机理不同。

▲BI-2852的分子结构式(图片来源:参考资料 [2])

“本次合作使用勃林格殷格翰的KRAS抑制剂与Lupin的新型MEK抑制剂构成创新组合疗法,用于治疗激活型KRAS驱动的癌症,以期为这些患者提供更有效和持久的缓解,”勃林格殷格翰全球癌症研究主任Norbert Kraut博士说:“相信这次合作将大大加强大家的KRAS项目。大家已开发出了综合的治疗方案,将成功地从源头制约KRAS-RAF-MEK-ERK这个致癌的信号通路。”

参考资料:

[1]. Boehringer Ingelheim Expands KRAS Cancer Program with Lupin’s Clinical Stage MEK Inhibitor Compound. Retrieved Sep. 4, 2019, https://www.boehringer-ingelheim.com/press-release/expansion-kras-cancer-program-mek-inhibitor-tissue/

[2]. Fesik. et al. (2019)Drugging an undruggable pocket on KRAS. PNAS. https://doi.org/10.1073/pnas.1904529116

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