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质子泵抑制剂类药物剖析

来源:药智网  Tue Sep 03 14:49:59 CST 2019 A- A+

编辑:Freesky

药犹兵也。兵能卫人之死,不能养人之生;药能去人之病,不能肥人之肉。故养生在人牧,肥肉在谷食。无病而服药,犹不乱而设兵也。

——《叔苴子内篇卷四》

20世纪70年代以前治疗消化性溃疡主要靠“抗酸剂”,主要种类是一些无机弱碱,口服后能够直接中和胃酸,可减弱或解除胃酸对溃疡面的刺激和腐蚀作用。此类药物的优点是价格较便宜,效果较明显;但缺点是作用时间较短,一天需多次服药,无力抑制夜间胃酸分泌高峰,因此单用抗酸剂溃疡愈合率低。目前所用的新一代抗酸药“铝碳酸镁”不仅可以中和胃酸,同时还可以起到保护粘膜的作用,性质上得到了极大的改善[1]。

随之而来的是H2受体拮抗剂(H2RA),即俗称的“替丁”类药物,如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等。这些在20世纪80年代普及的药物,在当时被大家公认为可以提供安全、高效的抑酸作用。然而使用不久就发现到,由于影响H2受体的因素较多,患者个体的差异性较大,在用H2受体拮抗剂治疗消化性溃疡时易出现泌酸反跳现象和耐受性不佳等问题[2]。

到20世纪90年代,研究学者将研究重点集中到了质子泵抑制剂[3](protonpumpinhibitor,PPI)上。第一个质子泵抑制剂奥美拉唑,于1988年由阿斯特拉企业开发上市。继奥美拉唑之后,全世界相继开发了兰索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑和雷贝拉唑等多个质子泵抑制剂。PPI的高效优势在于它能够更直接地抑制胃酸分泌的最终环节,疗效显著优于其他抑酸剂,同时解决了耐受性等诸多问题,受到了患者的一致青睐[4]。

“质子泵抑制剂”概况

质子泵抑制剂(protonpumpinhibitor,PPI)是目前抑制胃酸分泌作用最强、疗效最好的一类药物。目前临床常见的本类药物有奥美拉唑,兰索拉唑,泮托拉唑,雷贝拉唑和艾司奥美拉唑等,本药常用于消化性溃疡、胃食管反流性疾病、卓艾综合征以及上消化道出血,与阿莫西林、克拉霉素等药物联用治疗幽门螺杆菌感染。

质子泵抑制剂(PPI)自二十世纪八十年代引入以来,广泛应用于反流性食管炎、消化性溃疡、十二指肠溃疡等胃肠道疾病,堪称消化科医生的「杀手锏」。

苯并咪唑衍生物奥美拉唑是第一个临床上使用有效的PPI,随后引入的其他苯并咪唑PPI包括兰索拉唑,泮托拉唑和雷贝拉唑等等,均具有弱碱性。所有这些质子泵抑制剂均是由两个杂环部分组成,即吡啶和苯并咪唑部分–两者间通过甲基亚磺酰基连接。质子泵抑制剂(PPIs)是由两个部分组成的弱碱基,其中主要pKa为约4.0的取代吡啶允许在壁细胞的分泌小管中选择性积累,并且苯并咪唑具有第二pKa约1.0[5]。

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“质子泵抑制剂”的机理剖析

胃H+-K+-ATP酶又称质子泵,位于胃壁细胞的胃角膜腔侧。其功能是泵出H+(质子),使之进入胃黏膜腔,提高胃内的酸度,作为交换,将K+泵入胃壁细胞。壁细胞还存在另外的离子转运系统,将K+和Cl-同时排到胃膜腔内,总的结果是保持胃内的HCl水平,处于一个正常的生理水平[6]。

H2RAs与壁细胞的基底外侧质膜上的组胺H2受体竞争性结合并抑制组胺与这些受体的结合,导致主要在夜间抑制胃酸分泌,因为此时组胺刺激的酸分泌是重要的。H2RAs不能有效地抑制胃酸的分泌,这是在考虑到餐后酸分泌重要的胃泌素或乙酰胆碱诱导刺激作用。当第一剂量后血浆中的浓度增加时,H2RA的酸抑制作用迅速出现。然而,与许多类型的受体拮抗剂一样,H2RAs在重复给药仅约2周后表现出逐渐减弱的酸抑制,即耐受现象[7]。因此,H2RAs被认为是“短距离短跑运动员”和“不长距离马拉松运动员”。

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在壁细胞处于非活动状态时,细胞浆内有大量小管泡,质子泵(即H+-K+-ATP酶)便贮存在小管泡膜内,当受到化学的、神经的、激素的刺激后,壁细胞内的小管泡迅速与分泌小管相融合,质子泵转移到小管膜上,并在有氧代谢中高能磷酸键产生的能量的参与下,将H+从pH为70.4的壁细胞浆中跨梯度转运到pH为10.0的分泌小管管腔内,最后进入胃腔。当质子泵抑制剂进入血液后,可自由通透生物膜,进入到壁细胞的分泌小管、小管泡腔的酸性环境中,马上与H+结合,且不再能透过生物膜。与H+结合后,质子泵抑制剂马上代谢产生活性产物亚磺酰胺,后者与质子泵中的α亚单位中的半胱氨酸残基形成二硫键结合。当质子泵受到抑制时,由于阻断了胃酸形成的最终步骤,所以,不论是基础胃酸分泌,还是各种形式引起的应激性胃酸分泌,都能受到有效的抑制。因此,这类药物抑酸完全、作用强、维持时间长,对消化性溃疡的疗效较高,疗程较短,对溃瘍愈合的时间比比受体阻滞剂快[8]。

“合理”用药

所有临床药物都具有治疗和副作用,包括PPI。由于可用PPI的基本化学结构相似,因此药物的不良反应也相似,可分为2种类型,即与酸抑制相关和无关的类型。在长期PPI治疗期间观察到大多数与酸抑制相关的不良反应,而在长期患者和短期治疗患者中观察到与酸抑制无关的那些不良反应[9],总结如下表:

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酸抑制无关和相关的不良事件的相对重要性如下图所示:

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因此可以看出,目前可用的所有PPI都显示出有益和不利的影响。当大家决定PPI的潜在给药时,应当确认PPI治疗的适当适应症是第一步。PPIs治疗GERD,胃十二指肠溃疡和根除幽门螺杆菌的有益治疗效果非常明显,而对于功能性消化不良患者和食管过敏患者的症状改善效果有限。PPI对功能性胃灼热病例的症状改善无效。因此,当给予患有功能性消化不良,食道超敏反应或功能性胃灼热的患者时,必须注意潜在的不良反应,即使报告的风险较低。为了获得很小的治疗益处,应该避免低的不良反应风险。另一方面,当预期的治疗效果足够大时,可以接受低的不良反应风险。因此,预期的治疗效果必须始终与可能的不良事件相平衡[10]。

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“质子泵抑制剂”市场

质子泵抑制剂(PPIs)在治疗消化性溃疡领域处于统治地位,市场占比达到90%,根据PDB数据,2016年我国质子泵抑制剂总体市场销售额超过73.34亿元,市场份额十分巨大[11]。

目前,国内已上市的质子泵抑制剂包括泮托拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑、艾普拉唑。据国内样本医院数据统计,2016年,洋托拉唑销售额19.5亿元、兰索拉唑19.0亿元、奥美拉唑14.1亿元、埃索美拉唑9.93亿元、雷贝拉唑6.22亿元、艾普拉唑片1.52亿元。其中艾普拉唑是第一个由中国自主研发的质子泵抑制剂,填补了国内空白。

作为新一代PPI,药物性状可与埃索美拉唑媲美,未来有望占据较大市场份额,成为对标雷贝拉唑和埃索美拉唑的重磅产品。

参考文献

1.KIRSNERJB,PALMERWL,LEVINE,etal.Gastricantacidandanti-secretorydrugs:Asurveybasedprimarilyontheireffectsupongastricsecretioninman[J].Annalsofinternalmedicine,1951,35(4):785-811.

2.FacklerWK,OursTM,VaeziMF,etal.Long-termeffectofH2RAtherapyonnocturnalgastricacidbreakthrough[J].Gastroenterology,2002,122(3):625-632.

3.JuurlinkDN,GomesT,KoDT,etal.Apopulation-basedstudyofthedruginteractionbetweenprotonpumpinhibitorsandclopidogrel[J].Cmaj,2009,180(7):713-718.

4.SarkarM,HennessyS,YangYX.Proton-pumpinhibitoruseandtheriskforcommunity-acquiredpneumonia[J].Annalsofinternalmedicine,2008,149(6):391-398.

5.OlbeL,CarlssonE,LindbergP.Aproton-pumpinhibitorexpedition:thecasehistoriesofomeprazoleandesomeprazole[J].Naturereviewsdrugdiscovery,2003,2(2):132.

6.YangYX,MetzDC.Safetyofprotonpumpinhibitorexposure[J].Gastroenterology,2010,139(4):1115-1127.

7.FurutaT,ShiraiN,SugimotoM,etal.InfluenceofCYP2C19pharmacogeneticpolymorphismonprotonpumpinhibitor-basedtherapies[J].Drugmetabolismandpharmacokinetics,2005,20(3):153-167.

8.FassR,ShapiroM,DekelR,etal.Systematicreview:proton‐pumpinhibitorfailureingastro‐oesophagealrefluxdisease–wherenext?[J].Alimentarypharmacology&therapeutics,2005,22(2):79-94.

9.LiaoS,GanL,MeiZ.Doestheuseofprotonpumpinhibitorsincreasetheriskofhypomagnesemia:Anupdatedsystematicreviewandmeta-analysis[J].Medicine,2019,98(13).

10.PriyankaP,SofkaS,ReynoldsG.EffectofLong—TermProtonPumpInhibitorUseonIronAbsorption:ASystematicReview:1227[J].AmericanJournalofGastroenterology,2018,113:S702-S704.

11.MaYJ,CaoZX,LiY,etal.Protonpumpinhibitoruseincreaseshepaticencephalopathyrisk:Asystematicreviewandmeta-analysis[J].Worldjournalofgastroenterology,2019,25(21):2675.

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