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阿尔茨海默预防性试验DIAN-TU β-淀粉样蛋白假说最后的稻草?

来源:CPhI制药在线  Tue Sep 03 13:33:15 CST 2019 A- A+

原创:知行

β-淀粉样蛋白假说被认为是阿尔茨海默发病的机制之一,但众多临床试验却总要证伪这个命题,从2012年到2019年,几乎每两年都要传出抗β-淀粉样蛋白抗体临床失败的消息,可谓是澳门金莎研发的重灾区。

β-淀粉样蛋白假说或许将面临最后的判决,2020年年初,针对特定澳门金莎突变患者的临床II/III期预防性试验DIAN-TU将公布最初结果,成则表明β-淀粉样蛋白假说是对的,但需要改变研究方向;败或许意味着β-淀粉样蛋白假说行不通,是时候换条路了。

阿尔茨海默与β-淀粉样蛋白假说

阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease,AD)是与癌症具有同等威胁的疾病,但还没有明确的发病机制,β-淀粉样蛋白假说被认为是最主流的成因。

β-淀粉样蛋白(Aβ)假说认为,AD的致病澳门金莎是编码Aβ前体蛋白(APP)的APP澳门金莎,APP澳门金莎发生变异后,导致Aβ大量累积,打破Aβ生成降解平衡,进而导致患者AD发作。基于Aβ假说,各学者进行了大量临床研究,但无一例外都失败了。

β-淀粉样蛋白假说

抗Aβ抗体临床试验失败案例

抗Aβ抗体可能通过结合Aβ加快其降解治疗AD,但过去15年中,99%的AD临床试验都失败了,其中不乏抗Aβ抗体的临床失败。

2012年,强生/辉瑞开发的Bapineuzumab III期临床Studyies 301 和302失败;2014年,罗氏开发的Gantenerumab III期临床SCarlet RoAD失败;2016年,礼来开发的Solanezumab III期临床EXPEDITION 1/2/3失败;2019年,罗氏开发的Crenezumab III期临床CREAD 1和CREAD 2失败。

2019年3月21日,抗Aβ抗体的临床研究再次遭遇重创,百健/卫材宣布终止Aducanumab的两项III期临床试验,ENGAGE和EMERGE,不能达到主要终点。

2015年的积极结果让人们相信Aducanumab是治疗AD的希翼,也是证明β-淀粉样蛋白假说的希翼,却没有成功,其临床试验的失败让β-淀粉样蛋白假说再次受到质疑。

表1 抗Aβ抗体开发的失败案例

BACE抑制剂的临床败例

BACE(β淀粉样前体蛋白裂解酶)是β-淀粉样蛋白假说另一重要靶点,也是失败率极高的一个靶点。BACE抑制剂是治疗AD的预防性疗法,其针对的患者群体大多为淀粉样蛋白病变或具有病变风险的患者。

过去的15个月里,BACE抑制剂参与的3项预防性临床试验均以失败告终,即Early、Generation S1和Generation S2,参与试验的BACE抑制剂分别为atabecestat、umibecestat和CAD106。

Early试验入选的患者均为高风险患者,或家族具有AD病史、淀粉样蛋白病变迹像,或被检测出APOE4突变(会使AD发病率增加两倍多),但由于肝毒性副作用,Early试验在早期就被中止了。

Generation临床试验入选的患者为APOE4澳门金莎拷贝数为1和2的患者,其AD发病率最高为普通人的5倍,但在中期审核中,由于试验组在特定测量方法下表现出更差的认知能力,Generation临床试验中止。Generation临床试验负责人认为,BACE会和多达几十种小分子相互作用,单一抑制BACE可能会导致其他不可预知的后果。

DIAN-TU,最后的稻草?

抗Aβ抗体和BACE抑制剂临床试验均告失败后,DIAN-TU临床试验成为下一个公布结果的重要预防性AD临床试验。与Early和Generation试验类似,又有些不同,DIAN-TU针对为具有PSEN1、PSEN2或APP澳门金莎突变的患者,这些澳门金莎突变经常会造成早期AD症状。

如果家庭成员具有上述3种澳门金莎突变中的一种,那么下一代具有相同澳门金莎突变的机率为50%,而几乎都会发展为AD,值得庆幸的是这种类型的AD患者仅点总人数的1%。

DIAN-TU是一项随机、双盲、安慰剂对照的II/III期临床试验,试验组为两种已在AD临床中失败抗Aβ抗体:Gantenerumab和Solanezumab,主要终点预防性疗法Gantenerumab和Solanezumab对患者认知能力的提升,预计在2020年年初公布最初结果。

与DIAN-TU处于同一列队的预防性疗法临床试验还有A4(Solanezumab)和API-ADAD(Crenezumab),API-ADAD的患者人群和DIAN-TU一样,A4针对的是具有淀粉样蛋白病变迹像的患者人群。

DIAN-TU要取得优秀的临床结果具有很大的挑战,毕竟其3位临床"前辈--Early、Generation S1和Generation S2"失败在前,且都是预防性疗法,尽管它们的作用机制不一样。

DIAN-TU如果取得积极临床结果,首先对于长期专注β-淀粉样蛋白假说的澳门金莎是个好消息,这条路行得通,AD症状出现早期介入可以减缓特定患者的疾病进程。但随之而来的还有些挑战,如何将DIAN-TU临床中1%的患者群体扩大至更多AD患者;如何让潜在的AD患者接触该预防疗法,大多情况下只有认知能力出现障碍后才会进行诊断,当然家族病史的除外。

而DIAN-TU的失败将会是对β-淀粉样蛋白假说的又一重击,众多不同方向失败的临床试验都在证伪β-淀粉样蛋白假说,或许是时候把精力投向其他机制,比如tau蛋白、细菌感染等,即便需要重新开始。

参考来源:

1.The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease at 25 years

2.Amyloid's last hope? Prevention studies next big test for Alzheimer's research

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