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新靶点FGFR获确认 肝胆肿瘤迈进靶向治疗时代

来源:CPhI制药在线  Mon Aug 26 14:24:44 CST 2019 A- A+

编辑:小饼

一直以来,晚期肝胆肿瘤(肝细胞癌/胆道癌)都没有一款真正意义上的"靶向治疗"药物。靶点的缺失,让晚期肝细胞癌和胆道癌患者更多依赖抗血管生成药物来进行治疗,如多靶点抑制剂索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼以及卡博替尼等。这些药物不需要进行任何检测就可以使用。但真正意义上的靶向治疗需要找到与肿瘤发生发展密切相关的澳门金莎突变或蛋白突变,有针对性地抑制,以达到抗肿瘤的作用。

近些年研究发现晚期肝胆肿瘤中高表达FGFR这个澳门金莎,对肝细胞癌而言,FGF19-FGFR4通路与肝癌发生发展关系密切。在胆道癌中,导致FGF-FGFR信号通路异常激活的原因更多是FGFR融合突变。

肝胆肿瘤中的FGF/FGFR通路

FGFR即成纤维细胞生长因子(Fibroblast Growth Factor Receptor),是在许多生理过程中发挥重要作用,如胚胎形成、血管生成、损伤修复等。近年来,不少研究表明FGFR对某些癌症的发生发展的至关重要。在人体内,FGF/FGFR通路的异常激活可以使肿瘤细胞以生长信号"自给自足"的方式维持生长,促进细胞增殖、上皮间质转化和血管生成,并推动肿瘤细胞的侵袭、转移和对治疗的耐受。这些研究结果使得FGFRs成为越来越具有吸引力的癌症治疗新靶点。

在肝细胞癌中,FGF19-FGFR4信号通路异常是引发癌症的一个重要因素。FGF19通过与受体FGFR4结合,能够调节胆酸合成和肝细胞增殖。在小鼠模型上的实验结果表明,FGF19过表达会导致肝癌的产生。因此,FGF19-FGFR4信号通路被认为是一个治疗肝细胞癌的潜在靶点。值得一提的是,临床上约有15%~30%的肝细胞癌患者表现为FGF19表达量增加。

在胆道癌中,导致FGF/FGFR信号通路异常激活的原因更多是FGFR融合突变。据报道,胆道癌中有13%~20%的患者携带FGFR2融合突变。这些患者很有可能对FGFR抑制治疗敏感。

FGFR靶向药物

BGJ398

又名Infigratinib,诺华研发。是一类广谱的FGFR抑制剂,对FGFR1抑制活力最强,IC50值小于10nmol/L;对VEGFR也表现出抑制活性,但活力比对FGFR1-3低约70-100倍。根据已经公布的数据,在61位FGFR信号通路激活的胆管癌患者中,所有肿瘤客观缓解,肿瘤缩小超过30%的病人均为携带FGFR2融合突变的患者。总的有效率为14.8%,如果单独计算FGFR2融合突变的病友,有效率为18.8%;总的控制率为75.4%,如果单独计算FGFR2融合突变的病友,控制率为83.3%。中位无疾病进展生存时间为5.8个月。

Derazantinib

Derazantinib是Roivant Sciences企业研发的FGFR抑制剂,目前正在美国和欧洲进行一项治疗肝内胆管癌II期临床试验。根据已经公布的数据,在针对含有FGFR2澳门金莎融合的肝内胆管癌患者的临床1/2期研究中,用derazantinib治疗的客观缓解率为21%,比标准化疗高近3倍。Derazantinib是一种实验性、口服给药的FGFR激酶家族小分子抑制剂,对FGFR1、2、3具有很强的活性。因此,该药被称为泛FGFR(panFGFR)激酶抑制剂。FGFR激酶是细胞增殖、分化和迁移的关键驱动因子。FGFR的变化,如澳门金莎融合、过度表达或突变,已被确定为各种癌症的潜在重要治疗靶点,包括肝内胆管癌、尿路上皮癌(膀胱)、乳腺癌、胃癌和肺癌。

TAS-120

TAS-120为高选择性不可逆的泛FGFR抑制剂。在1期试验中,该药治疗28例FGFR2融合胆管癌患者的ORR为25%,DCR达到79%。基于此,FDA授予TAS-120孤儿药称号。目前该药正进行胆管癌及子宫内膜癌的剂量扩增试验。

BLU-554

BLU-554,作用靶点是FGFR4(与FGF19配对),是一种FGFR4的强效、选择性小分子抑制剂。

I期数据初步结果显示,数据截止时共有77例患者按照RECISIST1.1(研究者评定的疗效)接受了疗效评估的患者。在38例FGF19免疫组化阳性(IHC+)患者中,6例(16%)患者根据RECIST1.1评估为确认的客观缓解,26例(68%)患者获得疾病控制,18例(49%)患者肿瘤负荷减小。38例FGF19IHC+患者的最大肿瘤减小(根据靶病灶缩减衡量)。基于77例患者的药物安全性分析显示:大多数不良事件(AE)为1或2级,副作用可控。

JNJ-42756493

又名Erdafitinib,由杨森研发,处于临床二期用于治疗膀胱癌和肝癌。对于该化合物的另一项研究处于临床一期,用于治疗晚期难治性实体瘤与血液癌症。Erdafitinib (JNJ-42756493)是有效的、具有选择性和口服生物活性的泛成纤维细胞生长因子受体FGFR抑制剂,具有潜在的抗肿瘤活性。对FGFR家族所有成员(FGFR1-4)的IC50都在低浓度摩尔范围内,而对VEGFR的活性影响甚微。

目前FGFR新靶点靶向药研发如火如荼,发展方向从最早的多靶点抑制剂到全FGFR抑制剂再到选择性的FGFR抑制剂,国内也有不少临床试验,相信不久将来必有硕果,用跨癌种的靶向精准治疗药物造福社会。

参考文献:

1. DeLeon TT, Ahn DH, Bogenberger JM, et al. Novel targeted therapy strategies for biliary tract cancers and hepatocellular carcinoma. Future Oncol. 2018;14(6):553-566;

2. Javle M, et al. Phase II Study of BGJ398 in Patients With FGFR-Altered Advanced Cholangiocarcinoma. J Clin Oncol. 2018 Jan 20;36(3):276-282;

3. Basilea reports positive interim results from registrational phase 2 study with oncology drug candidate derazantinib in intrahepatic cholangiocarcinoma (iCCA);

4. FGF19-FGFR4 Signaling in Hepatocellular Carcinoma.

原标题:研发 | 肝胆肿瘤终于迈进真正的靶向治疗时代 新靶点FGFR获确认

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