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IIa期降低潮热93%!安斯泰来非激素更年期新药进入III期临床

来源: 新浪医药资讯  Fri Aug 09 14:58:25 CST 2019 A- A+

编译:newborn

日本澳门金莎安斯泰来近日宣布,评估fezolinetant用于绝经后女性治疗中度至重度血管舒缩症状(VMS,如更年期相关的潮热和盗汗)关键性III期临床研究SKYLIGHT 1已启动首例患者给药

血管舒缩症状是由体温调节失去控制引起的。大脑中的体温调节中心由Kisspeptin(亲吻素)/神经激肽B(NKB)/强啡肽(KNDy)神经元支配。KNDy神经元的活动受神经激肽3受体(NK3R)的激活刺激、受雌激素负反馈抑制。更年期雌激素水平的下降会扰乱这种平衡,导致VMS。

Fezolinetant是一种选择性神经激肽-3受体(NK3R)拮抗剂,目前正开发作为一种口服、非激素类疗法,用于更年期相关血管舒缩症的治疗。Fezolinetant的作用机制是通过阻断NKB信号传导,使KNDy神经元活动正常化,从而调节体温调节中枢,降低潮热发生频率和严重程度。

图片来源:chemsrc.com

Fezolinetant由比利时生物技术企业Ogeda研制,安斯泰来于2017年5月以8亿欧元将Ogeda收购。这项交易是由一项IIa期临床研究结果所推动,在该项研究中,治疗12周后,fezolinetant将更年期相关血管舒缩症最常见的症状——潮热显著降低了93%,安慰剂组降低54%。此外,在同一时间点,fezolinetant将潮热严重程度降低了70%,安慰剂组降低23%。

今年3月,安斯泰来在内分泌学会年度会议上进一步公布了fezolinetant IIb期研究的数据。这是一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围控制研究。入组患者为每周经历至少50次中度至重度潮热的40-65岁绝经后女性。研究中,共356例患者随机分配至任一剂量组:安慰剂;或fezolinetant 15mg、30mg、60mg、90mg,每日两次(BID);或fezolinetant 30mg、60mg、120mg,每日一次(QD)。

结果显示,大多数试验组同时在第4周和第12周,VMS发生频率和严重程度的平均下降达到了美国FDA推荐的4个共同主要终点。在第4周和第12周,与安慰剂组相比,大多数fezolinetant治疗组中度至重度VMS发生频率和严重程度的平均变化具有统计学显著差异。该结果在整个12周治疗期内保持不变,但一旦停止治疗,平均变化就会恢复至基线水平。

具体数据为:与安慰剂相比,fezolinetant显著降低了VMS的发生频率(第4周时:BID剂量组和QD剂量组与基线相比VMS每日频率平均降低1.9-3.5次、2.5-3.0次;第12周时:BID剂量组和QD剂量组与基线相比VMS每日频率平均降低1.8-2.6次、2.1-2.6次)。到第12周时与基线比较,BID剂量组VMS发生频率降低74.3%-86.9%,QD剂量组降低75.1%-77.9%,安慰剂组降低55%。

此外,与安慰剂相比,fezolinetant有效缓解了VMS严重程度(第4周时:BID剂量组和QD剂量组VMS严重程度平均每日变化为:-0.5至-1.0、-0.4至-0.7;第12周时,BID剂量组和QD剂量组VMS严重程度平均每日变化为-0.3至-0.6、-0.2至-0.5)。安全性方面,总体治疗出现的不良事件发生率在各组间相似,大多为轻度或中度,没有死亡或治疗相关的严重不良事件报告。

据报道,在全球范围内,约有57%的40岁-64岁女性出现潮热和盗汗的症状。VMS极大影响女性睡眠和生活,会导致焦虑、易怒、工作效率降低和抑郁。目前,VMS的推荐治疗方法为激素疗法,同时结合其他疗法,如选择性血清素再摄取抑制剂抗抑郁药和非处方药,这些药物的使用需要在安全性和有效性之间进行权衡。尤其是激素疗法,往往不被考虑,因为这类疗法已知会导致乳腺癌和子宫内膜癌风险的略微增加。

今年早些时候,安斯泰来估计,一种非激素类VMS药物的市场潜力可能高达10亿美金,并且在未来几年可能随着全球人口老龄化而增长。除了该企业,也有其他企业正在NK3R拮抗剂,如KaNDy企业的NT-814和Millendo企业的MLE4901。其中,NT-814对NK1和NK3受体均有活性,意味着该药可能解决其他更年期症状,包括睡眠和情绪障碍。

除了VMS,安斯泰来也计划开发fezolinetant治疗子宫肌瘤,在这方面,艾伯维最近向美国FDA提交了口服非肽小分子促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂Orilissa治疗子宫肌瘤相关月经过多的补充申请。

参考来源:

1、Astellas Initiates Phase 3 Clinical Trials for Fezolinetant in Postmenopausal Women with Vasomotor Symptoms

2、Astellas Presents Fezolinetant Phase 2b Clinical Trial Results at Endocrine Society's Annual Meeting (ENDO)

3、OR33-6. The Neurokinin 3 Receptor Antagonist, Fezolinetant, Is Effective in Treatment of Menopausal Vasomotor Symptoms: A Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind, Dose-Ranging Study

4、Astellas pushes non-hormonal menopause drug into phase 3

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