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捷思英达引进Aurora A激酶抑制剂 瞄准first in class

来源: 医药魔方  Tue Jun 30 09:58:58 CST 2020 A- A+

6月29日,捷思英达子企业Vitrac Therapeutics LLC(简称Vitrac)宣布从日本肿瘤药物企业Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.(简称Taiho)引进Aurora A激酶抑制剂TAS-119在肿瘤领域的全球独家开发和商业化权利,并且已经完成TAS-119在美国的IND技术资料和许可向Vitrac的转移。TAS-119在Vitrac产品管线中的项目代码为VIC-1911。另外,根据Vitrac 和捷思英达之间的协议,VIC-1911在大中华区域肿瘤领域的开发和商业化由捷思英达独家负责。

TAS-119是由Taiho创新研发的肿瘤候选药,已经在美国和欧洲完成了两项I期临床研究。Vitrac总裁Keizo Koya博士表示,“大家很荣幸能够在Taiho出色的工作基础上进一步开发Aurora A激酶抑抑制剂VIC-1911。Aurora A激酶在肿瘤细胞的分裂、存活和增殖等方面起着关键的致癌作用,大家希翼VIC-1911将给癌症患者提供更多的治疗选择。”

Aurora激酶于1995年被发现,是一种参与细胞有丝分裂的丝氨酸/苏氨酸蛋白酶,主要作用于中心粒和纺锤体,可以维持细胞分裂的正常进行。人类的Aurora激酶共分为A、B、C三个亚型,其中Aurora A和Aurora B在人体许多细胞中表达,而Aurora C主要在睾丸组织中表达。正常情况下,Aurora A是在有丝分裂的G2/M期发挥作用,影响中心粒成熟,纺锤体形成等过程。但是在肿瘤细胞中,Aurora A在细胞分裂的整个周期中均有表达,影响到胞浆内其他蛋白的功能,比如抑制p53、BRCA1, Chfr等抑癌蛋白的活性,导致肿瘤细胞产生。

Aurora A抑制剂阻断多条信号通路抑制肿瘤形成[1]

近年来,越来越多的研究证明Aurora A抑制剂有望解决诸多临床上未满足的需求。比如,CDK4/6抑制剂可以将肿瘤细胞的有丝分裂阻滞于G1期从而抑制肿瘤细胞增殖,改变了HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗结局。研究人员发现RB1缺失突变是CDK4/6抑制剂耐药的一个关键诱因,使用Aurora A抑制剂LY3295668 可以针对RB1缺失突变的乳腺癌患者发挥“合成致死”作用,解决CDK4/6抑制剂耐药问题[2]。另外,Aurora A的活化与EGFR TKI治疗的获得性耐药有关,如果解除Aurora A的作用还可以恢复耐药肿瘤细胞对EGFR TKI的敏感性[3]。因此EGFR TKI作为一线疗法与Aurora A抑制剂与联用预期还可以发挥更大的疗效。一项刚发表不久的I期研究还发现,使用Aurora A抑制剂alisertib治疗骨髓纤维化患者的安全性和耐受性良好,而且与JAK2抑制剂的作用机制不同,Aurora A抑制剂是通过诱导非典型巨核细胞成熟的新作用机制给患者带来减小脾脏体积、减轻骨髓纤维化程度和临床症状的获益,有望成为超越ruxolitinib的骨髓纤维化新疗法[4]。

来源:NextPharma

目前全球尚无Aurora A激酶抑制剂获批上市,开发进度最快的是武田制药的alisertib(MLN8237),在外周T细胞淋巴瘤的适应症上处于III期阶段。Aurora A抑制剂在近年也赢得了其他制药巨头的青睐,礼来在2018年5月以1.1亿美金首付款和4.65亿美金监管销售里程金的方式收购AurKa Pharma企业,获得了后者当时处于I期阶段的Aurora A激酶抑制剂AK01(LY3295668),正在开展针对RB1缺失广泛期小细胞肺癌、接受CDK4/6抑制剂联合内分泌疗法治疗后的转移性乳腺癌、复发难治成神经细胞瘤的临床研究。目前全球在研Aurora A抑制剂的临床开发策略不尽相同,捷思英达的VIC-1911具有在差异化的肿瘤适应症实现first in class的潜力。

捷思英达位于上海张江科学城国际医学园区,专注于小分子原创抗癌新药的研发,采用自主研发和临床产品引进齐头并进的“双轮驱动”商业模式,加快研发管线的建立。Vitrac是捷思英达在美国波士顿设立的负责项目引进和临床开发的子企业。捷思英达的研发团队及时应用国际知名临床专家最新发现的药物作用机制,开展国际首创的抗癌新药研发,努力解决国内外肿瘤患者高度未满足的临床需求。除了VIC-1911,捷思英达产品管线中的ERK激酶抑制剂JSI-1187也具有first in class的潜力。

参考资料

[1] Anqun Tang , Keyu Gao, Laili Chu, et al. Aurora Kinases: Novel Therapy Targets in Cancers. Oncotarget. 2017 Apr 4;8(14):23937-23954.

[2] Xueqian Gong, Jian Du, Stephen H Parsons, et al. Aurora-A kinase inhibition is synthetic lethal with loss of the RB1 tumor suppressor gene. Cancer Discov. 2019 Feb;9(2):248-263.

[3] Khyati N Shah , Roma Bhatt, Julia Rotow, et al. Aurora Kinase A Drives the Evolution of Resistance to Third-Generation EGFR Inhibitors in Lung Cancer. Nat Med. 2019Jan;25(1):111-118.

[4] Naseema Gangat , Christian Marinaccio, Ronan Swords, et al. Aurora Kinase A Inhibition Provides Clinical Benefit, Normalizes Megakaryocytes, and Reduces Bone Marrow Fibrosis in Patients With Myelofibrosis: A Phase I Trial. Clin Cancer Res. 2019 Aug 15;25(16):4898-4906.

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