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填补HER2乳腺癌领域空白!阿斯利康/第一三共合作药物申请上市

来源: 新浪医药资讯  Tue Sep 10 17:59:39 CST 2019 A- A+

编译丨newborn

第一三共制药近日宣布已向日本卫生劳动福利部(MHLW)提交一份新药申请(NDA),寻求批准trastuzumab deruxtecan(DS-8201)用于HER2阳性转移性乳腺癌患者的治疗。该药是一款靶向HER2的新一代抗体药物偶联物(ADC),有潜力填补HER2阳性乳腺癌领域的治疗空白,并有潜力重新定义乳腺癌的临床护理标准。

DS-8201是一种新一代ADC药物,通过一种4肽链接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体trastuzumab(曲妥珠单抗)与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物(DX-8951衍生物,DXd)链接在一起,可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内,与通常的化疗相比,可减少细胞毒制剂的全身暴露。

今年3月,阿斯利康与第一三共达成了一项总价值高达69亿美金的免疫肿瘤学合作,共同开发DS-8201,用于治疗各种HER2表达水平或HER2突变的癌症患者,包括胃癌、结直肠癌和肺癌,以及HER2低表达的乳腺癌。根据协议,双方将在全球范围内共同开发和商业化DS-8201,第一三共保留日本市场的独家权利,同时将全权负责制造和供应。

基于强劲的临床疗效数据,美国FDA之前已授予DS-8201突破性药物资格和快速通道资格,用于已接受罗氏三大HER2靶向药物——赫赛汀(曲妥珠单抗,trastuzumab,HER2靶向单抗)、Perjeta(帕妥珠单抗,pertuzumab,HER2靶向单抗)、Kadcyla(trastuzumab emtansine,T-DM1,HER2靶向ADC)治疗后病情进展的HER2阳性、局部晚期或转移性乳腺癌患者。此外,MHLW也授予了DS-8201治疗HER2阳性晚期胃癌或胃食管交界癌的Sakigake资格认定。

此次NDA,主要基于关键性II期临床研究DESTINY-Breast01的积极结果,该研究是一项开放性、全球性、多中心研究,评估了DS-8201治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者剂量、疗效和安全性。此外,该NDA还纳入了来自I期临床研究(NCT02564900)的数据,该研究在既往已接受过HER2靶向ADC药物Kadcyla治疗的晚期HER2阳性乳腺癌患者中开展,结果显示:在全部可评估患者中,TS-8201治疗的客观缓解率(ORR)为59.5%、疾病控制率(DCR)为93.7%、获得缓解的中位时间(TTR)为1.6个月、中位缓解持续时间(DOR)为20.7个月、中位无进展生存期(PFS)为22.1个月、中位总生存期(OS)尚未达到。

I期研究的事后亚组分析还发现:(1)在既往还接受过HER2靶向单抗Perjeta的患者中,TS-8201治疗的ORR为62.5%、DCR为93.8%、中位PFS为16.4个月;(2)在激素受体(HR)阳性患者中的ORR为59.5%、DCR为92.4%;在HR阴性患者中的ORR为61.3%、DCR为96.8%。该项I期研究的详细结果已发表于医学期刊《柳叶刀肿瘤学》。

(图片来源:参考3)

在II期DESTINY-Breast01研究中,独立审查委员会(IRC)评估的ORR证实了在I期研究中观察到的临床活性,详细结果将在即将召开的医学会议上公布。DESTINY-Breast01研究中,DS-8201的安全性和耐受性与《柳叶刀肿瘤学》上公布的I期研究数据一致,最常见的不良事件(≥30%,任何级别)包括恶心、食欲下降、呕吐、脱发、疲劳,贫血、腹泻和便秘。药物相关性肺炎病例,包括5级事件,也已在临床开发项目中报告。

特别值得一提的是,去年底公布的一项I期临床研究数据显示,在先前已接受过多种抗癌疗法(中位数:7.5种)的HER2低表达转移性乳腺癌患者(IHC 2+/ISH-或IHC 1+)中,DS-8201治疗的ORR达到了44.2%、DCR为79.1%、DOR为9.4个月、中位PFS为7.6个月。亚组分析显示,在HER2低表达且HR阳性患者中,ORR为47.4%、DCR为81.6%、DOR为11.0个月、中位PFS为7.9个月。

(图片来源:参考3)

在全球范围内,乳腺癌是女性群体中最常见的癌症类型和最常见的癌症死亡原因。大约20%的乳腺癌为HER2阳性,尽管近年来已有多款HER2靶向疗法获批并取得治疗进展,但晚期HER2阳性转移性乳腺癌患者群体中仍存在着显著未满足的临床需求,这些患者在接受当前可用疗法后最终病情进展,无法治愈。

HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白,存在于某些癌细胞表面,与乳腺癌患者的侵袭性疾病和不良预后相关。肿瘤细胞通常采用两种方法之一进行检测HER2,即免疫组织化学分析(IHC)和荧光原位杂交(FISH)。IHC检测结果报告为:ICH 0、IHC 1+、IHC 2+、IHC 3+。发现ICH 3+和/或FISH扩增被认为是HER2阳性。目前,还没有针对HER2 FISH阴性、IHC 2+或IHC 1+肿瘤的HER2靶向疗法。

DS-8201结构及与罗氏HER2靶向ADC药物Kadcyla(T-DM1)对比(图片来源:参考3)

参考来源:

1、Daiichi Sankyo Advances [Fam-] Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201) in Japan with Regulatory Submission in HER2 Positive Metastatic Breast Cancer

2、Trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) in patients with advanced HER2-positive breast cancer previously treated with trastuzumab emtansine: a dose-expansion, phase 1 study

3、Collaboration on trastuzumab deruxtecan Investor conference call presentation

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