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恒瑞重磅产品「阿帕替尼」专利纠纷仍在持续当中

来源: 药渡  Fri Aug 23 08:28:00 CST 2019 A- A+

原创:强森

江苏恒瑞的甲磺酸阿帕替尼,作为国内为数不多的1类新药上市品种,上市至今可谓历经坎坷。在进入市场后,即将迎来满满的收获之时,谁曾想,半路杀出的常识产权纠纷,险些将恒瑞置于尴尬当中。对此,江苏恒瑞不仅解决了问题,相关案件还被评为“2017年年度专利复审无效十大案件”。而就在大家认为该案件已尘埃落定之时,上海宣创继续对无效结果进行起诉,并于2019年6月由最高人民法院常识产权法庭开庭审理,结果目前尚未公布,但本案过程中的博弈常识点,非常值得研究学习。

1、甲磺酸阿帕替尼概况

甲磺酸阿帕替尼,一种口服酪氨酸激酶抑制剂,选择性地抑制VEGFR-2,适用于转移性胃癌的治疗,等;该品种最初由Advenchen Laboratories研发,江苏恒瑞获得该药物在中国的研发许可。2006年江苏恒瑞在中国提交IND申请(1.1类化药),并于2007年4月获得临床批件,同年5月,启动I期临床;2014年10月,获CFDA批准上市,用于治疗转移性胃癌,商品名为艾坦®;2018年12月,SHR-1210(PD-1)联合甲磺酸阿帕替尼一线治疗肝细胞癌的国际多中心3期临床试验与美国FDA进行了沟通,该项研究即将在美国、欧洲和中国同步开展。2018年,甲磺酸阿帕替尼片销售量139.17万盒,同比上年增长68.37%,并进入国家和省级《基本澳门金莎保险、工伤保险和生育保险药品目录》,澳门金莎机构的合计实际采购量17.41亿元RMB。

2、高歌猛进时,上海宣创提出专利侵权

正在甲磺酸阿帕替尼刚刚完成层层考验,即将迎来全面收获期之时,上海宣创生物科技有限企业以侵犯其拥有的ZL201510398190.1号专利权为由,将江苏恒瑞诉至北京常识产权法院;此事在当时,业界颇为江苏恒瑞捏了一把冷汗...

上海宣创生物所拥有的专利,为“烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型及其制备方法和应用”,优先权日为2014年7月8日,并于2016年4月27日获得授权(专利号:ZL201510398190.1)。2016年10月27日,宣创生物公证购买了恒瑞医药生产的阿帕替尼,并委托上海医药工业研究院进行晶型分析。2016年11月17日,上海医药工业研究院出具了晶型分析报告。报告显示,上海医药工业研究院通过固态表征手段,得出恒瑞医药生产的阿帕替尼与宣创生物提供的甲磺酸阿帕替尼原料药晶型一致的结论。

3、专利无效案重要时间点

2017.3.16

江苏恒瑞收到北京常识产权法院相关法律文书,获悉宣创生物起诉事宜

2017.3.28

江苏恒瑞向国家常识产权局专利复审委员会提出针对ZL201510398190.1号专利权的无效宣告求

2017.5.9

本案合议组将请求人提交的上述补充意见陈述以及所附附件的副本全部转送给专利权人,要求其在指定的期限内答复

2017.5.11

2017.6.9

专利权人分两次提交了意见陈述书

2017.5.23

2017.6.21

本案合议组分别将专利权人提交的上述意见陈述书以及所附附件的副本全部转送给请求人,要求其在指定的期限内答复

2017.6.13

专利复审委员会本案合议组向双方当事人发出了口头审理通知书,定于2017年7月12日举行口头审理

2017.7.19

请求人提交了庭后代理词,强调了证据7和13可被接受的理由,以及权利要求1-10不具备新颖性和创造性的理由;专利权人提交了庭后代理词,强调了本专利说明书关于一水合物的公开是充分的,且权利要求1-10得到了说明书的支撑,权利要求3-10可以享受优先权,权利要求1-3、10具备新颖性,权利要求1-10具备创造性

2017.7.27

专利权人提交了关于其研发和专利保护状况的情况说明

2017.8.23

专利权人提交了补充意见陈述书

2017.8.31

专利复审委员会作出第33126号无效宣告请求决定书宣告该专利全部无效

4、请求人提出的13+4条证据

证据1:中国专利文献CN104072413A,公开日为2014年10月01日;

证据2:“某院甲磺酸阿帕替尼临床应用评价分析”,尹月等,《中国药学杂志》,2016年12月第51卷第24期,第2139-2142页;

证据3:上海宣创生物科技有限企业向北京常识产权法院提交的民事起诉状;

证据4:上海医药工业研究院出具的《甲磺酸阿帕替尼晶型研究报告》,报告提交日期2016年11月17日;

证据5:甲磺酸阿帕替尼片说明书;

证据6:中国专利文献CN101676267A,公开日为2010年03月24日;

证据7:《甲磺酸阿帕替尼申报资料目录》第二部分,药学研究资料;

证据8:本专利审查档案;

证据9:《晶型药物》,吕扬、杜冠华主编,人民卫生出版社,2009年10月第1版,第24-29页,92-96页,137-139页;

证据10:《中华人民共和国药典》(2005年版二部),国家药典委员会编,化学工业出版社,2005年01月第1版,附录第57-58、185页;

证据11:“药物晶型及其质量控制”,陈桂良等,《药物分析杂志》,2012年第32卷第8期,第1503-1508、1485页;

证据12:《有机化学实验》,蔡会武、曲建林主编,西北工业大学出版社,2007年08月第1版,第52-55页;

证据13:《上海医药工业研究院分析测试中心检测报告》,化合物A甲磺酸盐的测试,报告日期:2017年04月18日;

证据14:《药剂学》,张志荣主编,高等教育出版社,2007年12月第1版;

证据15:《药物粉体技术》,李凤生等编著,化学工业出版社,2007年05月第1版;

证据16:《药物分析方法的进展与应用》,刘英等主编,山西科学技术出版社,2003年05月第1版;

证据17:《药物和食品》,Jürgen de Buhr等著,陆立明译,东华大学出版社,2011年10月第1版。

5、专利权人当庭提交的5条反证

反证1:《制剂技术百科全书》第二卷,J. 斯沃布里克、J.C. 博伊兰主编,王浩、侯惠民主译,科学出版社,2009年01月第一版

反证2:《药剂学基本原理及操作》,楊繼彰编著,上海科学技术出版社,1959年04月第1版;

反证3:《有机合成试剂制备手册》(第二版),黄枢等编,2005年05月第二版;

反证4:《溶剂手册》,程能林编著,化学工业出版社,2008年03月第4版;

反证5:《现代药用粉体微粒学》,Jens T. Carstensen编著,钟玉绪主译,中国医药科技出版社,2004年10月第1版。

案件决定要

要求享受优先权的权利要求应当涉及与在先申请相同的主题,即该权利要求的技术方案应该清楚地记载于该在先申请的文件中,如果该权利要求的技术方案不同于该在先申请的说明书和权利要求书中记载的相应技术方案,那么二者不属于相同主题,该权利要求不能享受该在先申请的优先权。

对于有机化合物晶体发明而言,如果根据相关物性参数和描述可以将要求保护的晶型与现有技术区分开,则可以认为其具备新颖性

使用公开是指由于使用而导致技术方案的公开,或者导致技术方案处于公众可以得知的状态。临床试验是由医师或药师将药物提供给患者服用,以验证药物的治疗效果,根据该适用目的,医师或药师通常不会对药品进行额外检测以获取说明书记载信息以外的结构信息,接受治疗的患者更无对药品进行监测的可能。因此临床试验本身不必然构成专利法意义上的适用公开

化学产品的创造性评判的关键在于:基于权利要求保护的化学产品相对于已知化学产品在技术方案上的区别及其所产生的技术效果,判断该区别的引入对于本领域技术人员而言是否显而易见。对于结构上与已知化学产品接近的化学产品,只有在其相对于已知化学产品产生预料不到的用途或效果的前提下,该化学产品才具备创造性:反之,则不具备创造性。

7、专利复审委对于争议焦点的说明(精选

证据6和证据9的公开日均早于本专利的优先权日,可以作为现有技术评价本专利的新颖性和创造性。

要求享受优先权的权利要求应当涉及与在先申请相同的主题,即该权利要求的技术方案应当清楚地记载于该在先申请的文件中,如果该权利要求的技术方案不同于该在先申请的说明书和权利要求书中记载的相应技术方案,那么二者不属于相同主题,该权利要求不能享受该在先申请的优先权

判断权利要求3是否享受优先权,关键在于判断,当XRPD衍射峰相同时,限定为“一水合甲磺酸盐”的技术方案与未限定“一水合甲磺酸盐”的技术方案是否实质相同

尽管对于化合物晶体而言XRPD图谱通常具有指纹性,但是在对于水合物,具有相同XRPD衍射峰的水合物晶体并不必然具有相同的水含量并属于相同的水合物,即便本专利权利要求3限定了与证据1相同的XRPD衍射峰,仍然不能认为二者必然属于相同的水合物晶型

权利要求4的技术方案在证据1的基础上扩大了保护范围,二者不属于相同主题,权利要求4不能享受在先申请证据1的优先权

证据6在制备实施例4制得了化合物A的甲磺酸盐晶体,“稳定性”部分的实验目的是为了考察所述甲磺酸盐的稳定性,而非将其转化为一种新晶型并加以利用,虽然根据本专利实施例17的记载,证据6所述的甲磺酸盐在室温下放置6个月后客观上可转化为A晶型,但是证据6并未关注到所述甲磺酸盐的晶型问题,更未关注到稳定性实验前后晶型会发生变化,本领域技术人员不会由此而获得A晶型并加以利用,因此,根据证据6公开的内容,本领域技术人员无法获知经过稳定性试验后的样品是不同于制备实施例4所制备晶体的新晶型,也无法获知关于A晶型的实质性技术内容,不能认为证据6已经实际公开了A晶型

根据证据2-5,本领域技术人员无法确定艾坦公开上市销售的时间,也无法通过所述的临床试验获得艾坦中甲磺酸阿帕替尼的晶体结构信息,因此,根据现有证据尚不能证明艾坦在本专利的申请日以前已公开销售,且本领域技术人员通过临床使用无法获得艾坦中甲磺酸阿帕替尼的晶体结构信息,权利要求3具备专利法第22条第2款规定的新颖性。

8、业界不同见

药物晶型是药物分子在微观上的一种有序排列方式或空间分布,具有确定的晶胞参数。不同的空间排列方式形成不同的晶型;反言之,相同的空间分布也就意味着相同的晶型。而X-RPD图谱的不同则是其在微观上空间有序排列方式的不同的外在表现,也是其对药物晶型具有指纹性表征的基础

无效案例中相同主题药物晶型的探讨“相同主题”,并不意味在文字记载或叙述方式上完全一致,也应当包括是技术方案的实质相同。就本案而言,关键在于确认在先申请与在后申请是否记载了相同的晶型,或者说二者记载的晶型是否为同一晶型。190号专利进一步明确了记载的唯一晶型A为一水合甲磺酸盐。这种记载应当对该晶型本身固有性质的说明,仍然属于性质表征的范畴,而非改变其晶型构成,因此,没有改变晶型。

无论在先申请还是在后申请,其说明书及其权利要求均记载了A晶型的相同的X-RPD数据和“含水量2.5%~4.5%”,这说明该A晶型含水量在2.5%~4.5%范围内变化没有改变该晶型,仍然属于同一晶型。

药物晶型的性质表征数据并不能起到相应的限定作用,也不能改变其晶体类型。在判断是否相同的药物晶型时,应当判断把握晶型空间结构的本质。

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